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时隔半个世纪，飞船意外重返地球，驾驶者是名为万磁王的高贵使者。他自称由变种人创造者派遣，迅速与美国政府达成了协定，令人类与所有变种人决裂，并下令将他们赶尽杀绝。
在美军长达五年的围剿中，变种人伤亡惨重，几乎灭族。连拥有不死之身的金刚狼也身负重伤，躲到德州一户农家避难，凭着壮硕的肌肉、勾魂的眼神和百多年来练就的调情术，金刚狼顺利将农家主人——机械控基佬泰迪熊迷得神魂颠倒，两人顺利勾搭上，在仓库里彻夜缠绵。泰迪熊的大胡子好基友得知被戴了绿帽子，伤心欲绝，一怒之下打电话向政府告密。
中情局大军杀到，对泰迪熊和女儿一番刑讯逼供，康复后的金刚狼愤然出手，将人类打得落花流水，在远处助攻的万磁王大意轻敌，只把泰迪熊的好基友烧成了烤串，一家人则被一名职业车手所救，来人操一口法国口音，江湖人称“非常人贩”，竟是女儿男友。泰迪熊对这段恋情十分反对，主要是对这么帅的小伙子竟是异性恋极度不满。
逃出生天后，一行人与剩余的变种人会和，除了本系列的熟面孔大黄鸭，还包括年事已高、幽默感一流的尤达大师，在日本修炼忍术多年的白幽灵，以及时时刻刻都爱吐槽的死侍，他们本互相敌对，如今在共同的目标下联合起来。
他们追查到，经政府秘密授权的史崔克公司，已经利用变种人的DNA，研制出了制造强化人的技术，企图制造一支超级军队。为了完成这一目标，他们还需要一样关键物品——宇宙魔方，最后一次出现是在二战时期的北极冰海，他们在北极已经有所发现。
史崔克公司的老板脾气暴躁，颐指气使，自以为一切尽在掌握，但他不知道的是，作为重点实验对象之一的红骷髅，早已有叛变人类自立门户的打算，并暗中控制了公司的所有试验品。
变种人们闯进史崔克公司大闹一通，作为报复，史崔克释放出红骷髅和冬兵追逐而来。激战中万磁王突然出现，将金刚狼定格后俘虏到飞船中。在那里，他向金刚狼表达了一见钟情的爱意，不允许他与别人眉来眼去，但即使被万磁王用钢筋凌辱，金刚狼依然宁死不从。
稍后，泰迪熊一家与剩余的变种人潜入飞船，用在飞船上发现的光剑打退了一群暴风兵，救出了金刚狼。与此同时，史崔克已经得到宇宙魔方，移师到瓷器国展开新一轮研发。不料红骷髅和强化人大军发难，摧毁了基地。史崔克终于明白变种人的警告是对的，带上宇宙魔方在香港逃窜。
遭遇过背叛的金刚狼心灰意冷，不愿再为人类而战，泰迪熊给它看了一部电影《黑暗骑士》，见到蝙蝠侠遭受万夫所指依然不改正义本色，金刚狼被他的精神深深打动，决定帮助人类。他乘坐蓝色的警亭塔迪斯到了重庆，召唤出哥斯拉、摩斯拉、拉顿兽和王者基多拉，在狮子山下与强化人决战，一举剿灭了红骷髅的部队，连实力最强的冬兵也被原子吐息爆头而死。
此时万磁王发动了终极攻势，依次举起棒球场、足球场、篮球场、高尔夫球场砸向城市，令香港人民叫苦不迭：“好不容易从《环太平洋》、《风暴》捡了条命，这回又入火坑了，谁说香港是亚洲最安全的城市，站出来，我保证不打死你……”
就在万磁王要从北京搬运鸟巢之际，金刚狼射出一颗治愈变种的子弹击中了他。失去超能力的万磁王落回地面，与金刚狼展开肉搏。一番销魂惹火的肢体缠斗后，万磁王被钢爪挠中脸部：“啊，我英俊的脸，这可怎么见女粉丝……”。他掏出BB霜正要补妆，被金刚狼一爪子撕成了两半。
遥远的狮子山上，目睹这一切的红骷髅扬天一笑：“我还会回来的”。随即戴上一张面具，化成普通人的模样，融入了游客流中。
泰迪熊一家团聚，基友相拥。金刚狼分开两个手指，给人类留下美好祝福“生生不息，繁荣昌盛”，登上进取号飞船，向着造物主进发，去探索生命的起源。传说那里有一个叫X教授的人，可以回答他的一切疑问。与此同时，旁白响起：
“宇宙，变种人最后的疆域……”
彩蛋释疑：
电梯里出手相助的格斗高手是史蒂夫•罗杰斯，受神盾局派遣，在香港执行一项秘密任务，相关情节将在《复仇者联盟2》中得到交代。
戴着墨镜来了句“我靠”就被吸上天的，是托尼•斯塔克的私生子，名叫庚•斯塔克（Gang Stark），此后，痛失爱子的斯塔克对变种人充满了憎恨，开始研发一种针对变种人的秘密武器：哨兵机器人。当然，这是《变形金刚5》的情节了。（文/方聿南）
